誰がペニシリンを「作った」のか――発見・薬剤化・量産の分業

1928年にAlexander Flemingが培養皿の異変に気づいてから、1945年にFleming、Howard Florey、Ernst Chainがノーベル生理学・医学賞を受けるまで、17年が経っていた。^[2]

その間にペニシリンは、研究室の培養液に含まれる不安定な抗菌物質から、感染症患者へ投与できる薬になり、さらに第二次世界大戦中には工場で大量生産され、軍の補給網へ組み込まれる医薬品になった。

この歴史を一人の名前で説明しようとすると、必ずどこかが欠ける。

Flemingがいなければ、1928年の発見はなかった。

しかしFlemingの1929年論文だけでは、ペニシリンはまだ全身感染症を治療できる薬ではなかった。

FloreyとChainがいなければ、1930年代末にペニシリンを系統的な研究対象へ戻し、動物実験と臨床研究へ進める流れは成立しなかった。

しかしOxfordの少人数チームだけでは、戦場へ送れる量を作れなかった。

Norman Heatleyの測定・培養・抽出工程、Edward Abrahamらの化学研究、Margaret JenningsやA. D. Gardnerらの評価、臨床を担ったMary Ethel FloreyやCharles Fletcher、多数の培養・抽出作業を支えたスタッフ、Peoriaの発酵研究者、米国の製薬企業、政府の戦時調整体制まで含めて初めて、ペニシリンは「薬として存在する」ことができた。

だから最終記事で問うべきなのは、誰が本当の発明者だったのかではない。

「作った」という言葉の中に、実際には何種類の仕事が含まれていたのか。

その分業をほどくことで、ペニシリン実用化の功績はより正確に見えてくる。

Flemingが作ったのは「完成した薬」ではなく、出発点だった

Flemingの役割は明確である。

1928年、St Mary’s Hospitalでブドウ球菌を培養していた皿にカビが混入し、その周囲の細菌が溶けていることを観察した。彼はカビを分離し、培養ろ液に抗菌作用があることを調べ、1929年の論文でそのろ液を“penicillin”と呼んだ。

重要なのは、単にカビを見つけたことではない。

Flemingは、その現象を再現可能な研究対象へ変えた。どの細菌が影響を受けるかを比較し、活性が時間とともに失われることを記録し、低い毒性の可能性や選択培養への利用まで検討した。

つまりFlemingの功績は、未知だった抗菌現象を見つけ、名前を与え、科学的に記録して次の研究者が追跡できる対象にしたことにある。

一方で、彼は安定した純粋な薬剤を作っていない。感染動物を系統的に治療する実験も、大規模な臨床試験も、工業生産も完成していない。

したがって「Flemingがペニシリンを発見した」は正しい。

しかし「Flemingが現在の意味でのペニシリン薬を一人で発明した」とすると、その後の十数年を消してしまう。

この区別は、Fleming自身の功績を小さくするためではない。むしろ、発見という仕事が何であり、薬剤化という別の仕事が何だったかを分けるために必要である。

FloreyとChainは、忘れられかけた物質を「薬になるか」という問題へ変えた

1930年代末、OxfordのSir William Dunn School of PathologyでFloreyとChainが始めた研究は、Flemingの観察をそのまま繰り返すものではなかった。

彼らは天然の抗菌物質を系統的に研究する計画の中でペニシリンを選び、化学、生化学、細菌学、病理学、薬理学を組み合わせて研究を進めた。

Chainの役割は、とくに生化学的な問題設定と物質の性質を追う研究に大きかった。ペニシリンが不安定で、粗い培養ろ液のままでは扱いにくいことを前提に、より純度の高い活性物質へ近づける必要があった。

Floreyは研究計画を率い、異なる専門を持つ人を同じ問題へ集め、動物実験から臨床評価までをつなぐ役割を担った。

1940年の感染マウス実験が重要なのは、試験管の中で細菌を抑えることと、感染した生体を治療できることの間にあった境界を越えたからである。

1941年にはAlbert Alexanderを含む患者への治療が始まり、ペニシリンが人の重症感染症でも劇的な臨床反応を起こし得ることが示された。

ここでOxfordチームは、Flemingの「抗菌作用を持つ培養ろ液」を、治療効果を検証できる医薬候補へ変えた。

この仕事を「再発見」とだけ呼ぶのも不十分である。

再発見だけなら、1929年論文を読み直せば終わる。Oxfordで行われたのは、活性物質の抽出、定量、安定化、毒性評価、動物感染モデル、患者治療という、薬剤開発の工程を新たに構成することだった。

Heatleyが「効く物質」を、繰り返し作れる工程へ近づけた

その中でNorman Heatleyの役割は、しばしば後から再評価された。

Heatleyはペニシリンの活性を比較するassayを工夫し、どの条件なら活性が保たれるかを調べ、培養液から活性物質を抽出・濃縮する工程を実用的に組み立てた。さらに、浅い液面を効率よく確保できる陶製培養容器や、培養液を扱う装置も設計した。

これは「研究補助」という一言では収まらない。

ペニシリンは非常に不安定で、ある操作では回収できても別の操作で活性を失う。しかも臨床試験には、同じ力価のmaterialを繰り返し用意しなければならない。

そのためには、

培養する → 活性を測る → 回収時期を決める → 抽出する → 濃縮する → 再び測る → 保存する

という工程全体をつなげる必要がある。

Heatleyの貢献は、この「工程としてのペニシリン」を成立させた点にある。

Oxford大学自身も、Heatleyを活性測定、安定条件、抽出・濃縮法、培養容器の設計を担った重要人物として位置づけている。

1945年のノーベル賞にHeatleyの名前はない。

しかし、受賞者に含まれなかったことと、実用化への寄与が小さかったことは同じではない。

Oxfordの仕事は三人だけでもなかった

Fleming、Florey、Chain、Heatleyの四人まで広げても、まだ全体ではない。

1941年のLancet論文には、E. P. Abraham、C. M. Fletcher、A. D. Gardner、N. G. Heatley、M. A. Jennings、H. W. Floreyら複数の名前が並ぶ。

AbrahamはChainとともに化学的な精製と構造の問題へ取り組み、後にはpenicillinのβ-lactam ringを含む正しい構造案へ到達した。構造をめぐる論争は、Dorothy Crowfoot HodgkinのX線結晶解析によって1945年に決着へ向かった。

Gardnerは各種微生物のpenicillin感受性を調べ、Jenningsは毒性や生体内での挙動の評価に関わった。Charles Fletcherは初期の患者治療を担当し、Mary Ethel Floreyはその後の臨床試験を監督した。

History of Science Museumの資料では、Arthur Gordon Sandersが抽出設備を動かし、Heatley、Chain、Floreyと密接に働いたことも記録されている。

さらにOxford Health Historiesは、Ruth Callow、Claire Inayat、Betty Cooke、Peggy Gardner、Megan Lancaster、Patricia McKegneyら、いわゆる“penicillin girls”が、培養と回収を日常的に支えたことを紹介している。

この作業は地味に見える。

しかし、臨床試験に使う薬が数日分しかない時代には、培養容器を一つ多く管理し、活性を失わず一回多く回収できることが、そのまま患者へ投与できる量の差になる。

したがってOxfordの成功は、「三人の科学者が一つの発見を完成させた」というより、複数の専門と大量の反復作業が、一つの治療薬を成立させたプロジェクトだった。

それでもOxfordだけでは「大量供給品」にならなかった

ここまでで、ペニシリンは薬になった。

しかし、患者へ広く配れる製品にはまだなっていない。

Oxfordの表面培養は、少量の臨床研究を行うには機能したが、生産量を増やすほど容器、床面積、人手、洗浄、滅菌、抽出作業も増えていった。

この壁を破るため、FloreyとHeatleyは1941年に米国へ渡り、Illinois州PeoriaのNorthern Regional Research Laboratoryへつながった。

PeoriaでAndrew Moyer、Robert Coghill、Kenneth Raperらが行った仕事は、Oxfordの培養容器を単純に大型化することではなかった。

培地を変え、菌株を比較し、液内培養に適した株を探し、より高い収率を得られる発酵条件を作る。

corn-steep liquorとlactoseを利用した培地、高生産株の探索、submerged culture研究によって、ペニシリン生産は「カビを浅い液面で育てる」方法から、発酵条件を設計して収率を高める工業微生物学へ移っていった。

ここでの功績も、一人に固定できない。

Moyerだけでも、Raperだけでも、いわゆる“moldy cantaloupe”だけでもない。

Peoriaの価値は、培地、菌株、培養方式を同時に改良し、その成果を企業へ渡せる研究基盤にしたことにある。

製薬企業は「研究成果」を「止まらない工場」へ変えた

Peoriaで液内培養の可能性が見えても、それだけでは工場は動かない。

数千ガロン級の発酵槽では、空気をどう送り込むか、菌体をどう撹拌するか、泡をどう抑えるか、発酵熱をどう除くか、雑菌をどう防ぐかという化学工学上の問題が生じる。

発酵が終わった後も、巨大な量の培養液からペニシリンを迅速に抽出し、精製し、安定な製剤へ仕上げなければならない。

Merck、Squibb、Pfizer、Eli Lillyなど複数の企業が、この工程を別々の設備と経験を使って開発した。

とくにPfizerは、クエン酸などで培っていた深槽発酵の経験をpenicillinへ応用し、大型タンクでの生産技術を進めた。一方で、戦時中の大量生産はPfizer一社の物語ではない。

複数企業が異なる工程改良を行い、生産能力を増やし、その成果が政府の調整下で共有・拡張された。

つまり企業が作ったのは、単なる「大量のペニシリン」ではない。

毎回同じように動き、汚染せず、品質を保ち、必要量を予定どおり出せる製造システムだった。

研究室の成功を工場へ移すとき、この再現性は薬効そのものと同じくらい重要になる。

米国政府が担ったのは、科学ではなく「同時に動かす」仕事だった

第二次世界大戦中のペニシリン生産では、企業が自然に競争していれば量が増えた、という説明も不十分である。

Office of Scientific Research and DevelopmentのCommittee on Medical Research、さらにWar Production Boardなどの政府機関が、研究者、農務省研究所、製薬企業をつなぎ、原料・設備・建設資材・生産優先順位を調整した。

戦時下では、発酵槽を作る金属も、工場を建てる人員も、化学原料も無制限ではない。

新薬が有望だからといって、それだけで必要資源が集まるわけではなかった。

政府の役割は、どの企業を計画へ参加させるか、どこへ設備を優先配分するか、研究成果をどこまで共有するかを調整し、個々の企業の実験を国家規模の供給計画へ変えることだった。

1944年6月のD-Dayまでにペニシリンが実戦の補給品になったのは、発酵収率が上がったからだけではない。

菌株、培地、設備、抽出、製剤、資材配分、生産計画、輸送が同時に成立したからである。

ここまで来ると、「誰がペニシリンを作ったのか」という質問に一人の姓で答えることが難しい理由がはっきりする。

1945年のノーベル賞は何を評価したのか

1945年、ノーベル生理学・医学賞はAlexander Fleming、Ernst Boris Chain、Howard Walter Floreyの三人へ共同で授与された。

公式の授賞理由は、“for the discovery of penicillin and its curative effect in various infectious diseases”――ペニシリンの発見と、さまざまな感染症に対する治療効果の発見――である。

この文言は、役割の分離をかなりよく表している。

Flemingは発見の起点を作った。

ChainとFloreyを中心とするOxford研究は、その物質が治療薬として機能することを示した。

一方、ノーベル賞の三人だけを見て、「この三人だけでペニシリンを実用化した」と読むことはできない。

実際、Oxfordの公式史料はHeatleyを重要な技術者として明確に扱い、Oxford Health HistoriesやHistory of Science MuseumはJennings、Mary Florey、Sanders、“penicillin girls”などの貢献も記録している。USDAはPeoria研究所の発酵研究を大量生産への決定的段階として位置づけ、ACSも製薬企業のengineeringを工業化の一部として扱っている。

したがって1945年ノーベル賞は、ペニシリン史の中心的な科学的功績を象徴する非常に重要な評価である。

しかし、賞の受賞者一覧と、実用化に必要だった全作業の一覧は同じではない。

この二つを分けて考える必要がある。

1945年には「物質そのもの」の理解も別方向から進んでいた

1945年は大量生産とノーベル賞だけの年ではない。

Oxfordでは、ペニシリンの化学構造をめぐる研究も進んでいた。

Abrahamらの化学研究と、Dorothy Crowfoot HodgkinによるX線結晶解析は、ペニシリンの構造理解を大きく進めた。History of Science Museumは、Hodgkinが1942年ごろから構造問題へ取り組み、1945年までにX線結晶解析によって構造を確立した過程を紹介している。^[1]

これは戦時大量生産を直接実現した技術とは別の仕事である。

しかし、薬が何でできているのかを分子レベルで理解することは、その後の半合成penicillin、類縁薬、耐性機構の理解へつながる基礎になった。

ここでも同じ構図が現れる。

ペニシリンの「完成」は一つのゴールではなかった。

臨床薬として完成すること、工場製品として完成すること、化学物質として理解することは、それぞれ別の研究線だった。

1945年前後に、それらが同時に成熟し始めたのである。

「誰が作ったか」を役割ごとに分ける

ここまでを、Primary Questionに直接答える形で整理する。

この表のどこか一行を削ると、1928年の培養皿から1944年の戦場までの連続性が切れる。

だから最も正確な答えは、

Flemingがペニシリンを発見し、Oxfordの共同研究がそれを薬へ変え、英米の発酵研究・製薬企業・政府調整が大量供給できる製品へ変えた

というものになる。

検証ポイント｜「発明者」をめぐる単純化を分ける

「Flemingが一人でペニシリンを作った」

発見者という意味ならFlemingが中心である。しかし、全身感染症を治療できる薬剤、臨床用製剤、大量生産工程まで一人で完成させたわけではない。

「FloreyとChainがFlemingの功績を奪った」

この表現も不適切である。役割が異なる。Flemingは1928〜29年に発見と初期研究を行い、Oxfordチームは約10年後に、別の研究課題として精製、動物実験、臨床治療へ進めた。^[4]

「ノーベル賞を取った三人だけが本当の開発者だった」

違う。三人の受賞は公式な科学的評価だが、実用化工程にはHeatley、Abraham、Jennings、Gardner、臨床担当者、培養スタッフ、Peoria研究者、企業のengineerなど多数の仕事が必要だった。

「Heatleyこそ唯一の隠れた発明者だった」

Heatleyの技術的貢献は極めて大きい。しかし、彼一人へ置き換えると同じ問題が起きる。測定・抽出工程だけでは、発見、臨床検証、菌株改良、工場化、供給は成立しない。

「米国がペニシリンを大量生産したので、実用化の功績は米国にある」

工業化への米国の寄与は決定的だったが、Oxfordから薬理・臨床証拠と小規模生産技術が持ち込まれなければ、同じ開発は始まらない。逆にOxfordだけでも大量供給には届かなかった。これは英国対米国の勝敗ではなく、異なる能力の接続である。

「D-Dayで完成したので、1944年にペニシリン開発は終わった」

終わっていない。1945年には構造研究が進み、戦後には生産法、投与法、半合成薬、他の抗菌物質の研究がさらに拡大する。本CASEが扱うのは、その長い歴史のうち、発見から大量供給へ到達するまでである。

1928年の偶然を、1945年のシステムへ変えたもの

CASE068の出発点は、一枚の培養皿だった。

カビの周囲だけ細菌が消えている。

その観察から17年後、ペニシリンは世界規模で知られる医薬品になり、発見者と薬剤化を率いた研究者がノーベル賞を受けていた。

しかし、その17年間をつないだのは「天才のひらめき」一つではない。

観察する人がいた。

過去の論文を読み直し、研究価値を見抜く人がいた。

活性を測る方法を作る人がいた。

壊れやすい物質を抽出する人がいた。

感染動物で試す人がいた。

患者を治療し、結果を記録する人がいた。

培養容器を洗い、何百回も同じ作業を繰り返す人がいた。

カビへ与える培地を変える人がいた。

高生産菌株を探す人がいた。

巨大タンクへ空気を送り、泡を抑え、温度を保つengineerがいた。

限られた戦時資材を工場へ回す組織があった。

そして、それぞれの成果を次の段階へ渡す仕組みがあった。

ペニシリンが示した最も重要なことの一つは、科学的発見が社会で使える技術になるまでには、発見、検証、工程化、量産、制度化という別々の能力が必要になるということである。

Flemingの培養皿だけでも足りない。

Oxfordのマウス実験だけでも足りない。

Peoriaの発酵研究だけでも足りない。

deep-tank工場だけでも足りない。

それらが一つの鎖としてつながった時、初めてペニシリンは希少な実験物質から、何万人もの患者へ届けられる薬へ変わった。

だから「誰がペニシリンを作ったのか」という問いへの最終的な答えは、一人の名前ではない。

Flemingは発見した。Oxfordは薬にした。Heatleyらは作れる工程にした。Peoriaと企業は大量に作れる技術にした。政府と供給組織は、それを必要な場所へ届く規模にした。

この分業こそが、1928年の偶然の観察を、1945年の抗生物質時代の入口へ変えたのである。